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我国或将逾越美国,成为灵长类基因修改研讨的“国际中心”

时刻: 2018年07月05日 | 作者: Admin | 来历: (linkresearcher.com)
在我国康复高考制度的榜首年,冯国平(Guoping Feng)成为了他们高中班上仅有一个考上大学的人。他被分配到了一所医学院,和怀揣抱负的同辈们相同,冯国平很快就立志去美国继


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在我国康复高考制度的榜首年,冯国平(Guoping Feng)成为了他们高中班上仅有一个考上大学的人。他被分配到了一所医学院,和怀揣抱负的同辈们相同,冯国平很快就立志去美国持续研进修。“那个时分的我国和美国比较,真的是落后了三五十年,底子没有办法去做前沿研讨。”因而在 1989 年,他前往纽约州水牛城(Buffalo, New York),生平榜初次看到了落雪成山。随后,他在纽约州立大学布法罗分校(The State University of New York at Buffalo)取得了遗传学的博士学位。

冯国平的个子不高,身形消瘦,自带着禅者般安静的气质和聪敏的浅笑,现在他已是麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology,MIT)神经的讲席教授,专心于脑部疾病的遗传学研讨。他 45 人的实验室是 MIT 麦戈文脑研讨所(McGovern Institute for Brain Research at MIT)的一部分——2000 年,一笔高达 3.5 亿美元的巨额捐款促进该研讨所树立,为他的实验室供给了富余的研讨经费。

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冯国平 图片来历:mcgovern.mit.edu

不过现在,他每年都要回我国几回,由于在这儿,他可以从事在美国无法进行的实验和研讨。本年一月,我在深圳见到了他,在冯国平留美的三十年间,这个城市阅历了令人瞠目的兴起。他走下波士顿的红眼航班,径自来到中科院深圳先进技能研讨院(简称先进院,Shenzhen Institutes of Advanced Technology,SIAT),在那里,与他协作的同伴正等待着这位神经家的到来。

冯国平在先进院安排了一场研讨会,邀请了多位同仁作为会议的讲话嘉宾,其间包含 1 位对树鼩感爱好的 MIT 神经家(树鼩,tree shrews,小型哺乳动物,和灵长类亲缘较近,原产自我国南部),以及 1 位在匹兹堡大学(University of Pittsburgh)和纽约州立大学上州医科大学(SUNY Upstate Medical University)从事成瘾研讨的家。他们和冯国平相同是我国人,在上世纪八九十时代身赴海外、寻找更好的展开机会。但现在,他们回到了我国——有些关于美国来说过于贵重和不切实际、乃至触及灵敏的品德问题的研讨,只需在这儿可以完结。

诞生!基因修改猴

在研讨会上,CRISPR 这个强壮的新式基因修改东西在非人灵长类脑范畴杰出的运用远景,现已成为家们心照不宣的一致。次日,我和冯实验室的博士后周洋(Zhou Yang,音)一起动身,去探究理论背面的实际国际。

在花费了数小时,简直穿越了大半个广东省后,车子在一个枝繁叶茂的岔路放慢了速度,远处立着标有繁育安排中英文称号的路牌。延伸扩张的园区内有自助食堂以及供职工歇息的宿舍,他们在这儿照顾数千只食蟹猴(crab-eating macaque,也称长尾猕猴)。这儿的绝大多数山公都出口海外,进入制药公司或实验室充任实验动物。

繁育安排本身并不对山公进行基因工程改造,但基数如此巨大的猴群,使得这家安排成为了新式基因修改技能的抱负实验场。新式的CRISPR 基因修改技能推动了冯国平缓该安排的协作:它运用蛋白质作为分子剪刀,可以让家们靶向追寻和缄默沉静特定基因。在它面世之前,关于灵长类动物的基因改造十分吃力,只能进行很有限的修改——没几个研讨团队乐意测验,成功事例更是屈指可数。而 CRISPR 使实验猴可以像小鼠相同轻易地完结基因修改。

冯国平是靠小鼠“成名”的:青年时他作为一名极具天分的遗传学家,发明晰一系列遗传学实验技巧,推动了啮齿类动物脑研讨的展开。2011 年,周洋加入了冯在 MIT 的实验室,运用实验室基因骤变小鼠研讨自闭症。这些小鼠都是“基因敲除鼠”——它们的 Shank3 基因被敲除掉了。Shank3 的骤变在 1%-2% 的自闭症谱系妨碍(autism spectrum disorder)人类患者体内会呈现,患者体现出重复的刻板行为,以及交际认识缺少的特征,很或许还存在深度的智力妨碍和运动妨碍。

基因敲除小鼠和 Shank3 基因骤变的人类具有相似的特征。它们的某些神经元发育不良,而且会反复用整理毛发——严峻时乃至会把自己的毛皮拉扯开来。

但这些实验成果毕竟对人类有多适用?啮齿类动物没有完好的前额皮质,而这一脑区与品格、抉择方案和高档认知功用严密相关。小鼠也无法像人类相同进行交际活动,例如人类自闭症患者一个典型的体现——逃避目光沟通。别说是敲除鼠,就算是健康小鼠也做不出任何与“目光”有关的行为。

寻找愈加挨近人类的动物模型来研讨自闭症已成为大势所趋,为了发明 Shank3 敲除的实验猴,冯国平开端着手寻找我国的协作同伴。他们的方针并不是发明患有自闭症的山公,而是想要发明一个具有有满足多自闭症症状的非人灵长类模型,来探明处在该状态下的大脑结构、进行药物测验、挑选出可以缓解症状的药物。假如 Shank3 方案成功,他期望可以在山公身上研讨精神妨碍疾病例如强迫症(obsessive-compulsive disorder,OCD)或是精神分裂症(schizophrenia)。

家们现已对猕猴的社会行为研讨了数十年,这使得它成为了一种杰出的形式动物,可以用于研讨比方自闭症在内的具有剧烈社会特点的精神妨碍疾病。猕猴比较于狨猴更挨近人类,因而它们的大脑可以成为人类大脑更好的替代品。

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哺乳动物体系进化树简图 图片来历:Brains, Genes, and Primates︱Neuron

不过就算是有最先进的基因修改东西 CRISPR 协助,猕猴的基因改造也并不轻松。首要需求搜集排出的卵细胞进行人工受精,然后用显微打针针将 CRISPR 蛋白注入胚胎。猴胚胎比小鼠胚胎灵敏得多,打针过程中细小的 pH 或是 CRISPR 蛋白浓度的改动都会对胚胎形成影响。只需某些胚胎会取得预期中的基因骤变,植入代孕母猴体内后存活的更少。成功取得骤变幼猴要耗费许多卵细胞,即便是制造少数的基因敲除猴,也需求巨大的繁衍群来支撑。

榜首只 Shank3 猕猴出世在 2015 年,随后又有 4 只连续出世,它们是仅有的 5 只。

顾忌重重的美国

为了和他的实验动物们见上一面,冯国平需求飞翔 1 万 2 千多公里,跨过 12 个时区。假如能在美国进行猕猴的研讨将会十分快捷,可是现在看来,他还不能完结这一期望。

冯国平开端曾向新英格兰灵长类动物研讨中心(New England Primate Research Center)寻求培养 Shank3 猕猴,该中心是美国 8 个国家灵长类动物研讨中心之一,它们被美国国立卫生研讨院(National Institutes of Health,NIH)和哈佛医学院一起赞助。但不幸的是,在 2013 年哈佛抉择封闭该中心。

该抉择震动了学界,被学者们理解为美国政府对灵长类动物研讨失掉爱好的标志。很多的国家灵长类动物研讨中心都曾作为艾滋病病毒(HIV)、寨卡(Zika)、埃博拉(Ebola)以及其他疾病的重要研讨安排,都受到过广泛而严厉的大众监督。可是迫于动物权益安排施加的压力,以及 2010-2012 年间媒体对该中心实验猴逝世的高调报导,哈佛大学抉择逐渐中止相关灵长类动物的研讨—— 2015 年,该中心正式封闭。

美国的家们但心美国会在灵长类动物研讨范畴落后于我国。“我有两个很大的顾忌,” 宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的脑家,研讨灵长类的迈克尔·普拉特(Michael Platt)说,“榜首,美国现在并没有加大灵长类形式动物的研讨力度。因而咱们不会有我国家那样的优势。”第二,他标明“咱们或许会失掉那些从事灵长类动物研讨的优势资源和资深专家。”

阔步前进的我国

与此一起,我国正将自己打形成一个国际化的灵长类动物研讨中心。我国国内确实存在着敏捷强大的动物权力维护集体,国际人道促进会的我国方针专家彼得·李(Peter Li)提到,我国的动物权力维护者们现在要点重视的是宠物的福利怎么,用作研讨的实验动物则否则。

从上世纪 90 时代开端,猴类繁育安排在我国连续树立。这意味着,我国不只具有数量巨大的猴类资源,而且还具有许多猴类繁衍专家,他们可以和猴的基因组打交道,完结精密的实验。

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图片来历:Cornelia Li

美国政府在生物医学研讨方面的预算比年走低,而在我国,国家和地方政府都持续向研讨项目中投入很多资金,热切期望提高本身的国际位置和影响力。现在,呼之欲出的我国脑方案(China Brain Project)很或许为神经研讨,特别是灵长类形式动物的研讨供给一笔巨额的资金支撑。我国的家们也会具有更为可观的薪酬:由于深圳政府的赞助,一名海归首席家可以在回国的前五年内收成 300 万元人民币的资金,这乃至招引了美国比方耶鲁大学等尖端研讨安排中的许多外籍研讨人员。

关于身在美国期望在我国寻求灵长类动物研讨的家来说,他们的每一分钱都花到了点儿上:购买一只规范化的实验猴在我国约需 1,500 美元,而在美国则需大约 6,000 美元。每天的食物和育婴费用相较美国也低了一个数量级。

近些年,我国在猴类基因修改范畴的研讨,呈现了小范围爆破式的增加。昆明、上海和广州的家连续发明出了具有帕金森、杜氏肌肉营养不良症(Duchenne muscular dystrophy)、自闭症等多种表型的模型猴。

这就不得不提起蒲慕明(Mu-ming Poo):他多年曾经就脱离了加州大学伯克利分校(UC Berkeley),加入了中科院上海神经研讨所(Institute of Neuroscience in Shanghai)。2018 年年头,该研讨所的家们将向国际宣告他们成功发明出了体细胞克隆猴。两只克隆猴被命名为“中中”和“华华”,涵义“中华”。蒲慕明标明,经过克隆技能,研讨人员可以敏捷发明具有相同遗传布景的模型猴群,再也无需一次只能修改一只。而满足数量的实验猴一向是制造疾病模型的一大应战。

国际规范和我国心情

数据假造、虚伪同行评议、不合格的试剂,以及宽松的品德规范都曾阻止我国的展开。可是,MIT 麦戈文脑研讨所所长罗伯特·德西蒙(Robert Desimone)说:“现在情况发生了翻天覆地的改变。”我国政府对研讨的大力赞助招引了不少在西方肄业的青年研讨者回国,他们带来了西方的研讨规范。此外,与美国家的协作,比方冯国平缓德西蒙在深圳先进院的协作,相同给我国的科研安排带来了西方界的规范。

冯国平标明,他的协作同伴在深圳先进院展开的研讨都会承受相似实验动物办理和运用委员会(简称动管会,Institutional Animal Care and Use Committees,IACUC)安排的检查,该委员会在美国担任检查联邦赞助的动物研讨。动管会的成员大多是科研专家,但也相同吸纳了当地的社区成员,恣意成员都可以就品德问题提出对立定见。“咱们设立了规范。”冯说,这意味着协作者们需求到达或是逾越美国规范。

这家从属深圳先进院的研讨设备占地面积很大,乃至有自己的污水处理体系。在开端观赏前,饲养员提示咱们,山公们关于新鲜面孔会反常振奋。公然,当咱们乘坐的卡车刚开到猴舍的时分,不可胜数的小爪子便伸了出来,捉住笼栏,毛烘烘的脑袋敏捷探出。虽然穿了全套的防护配备,但我还没有进行过严厉的疾病筛查,因而只能从远处调查这些猴儿们。这种山公原产于东南亚区域,它们有着标志性的冠毛以及一条又长又弯的尾巴。接下来咱们去看了幼猴,它们居住在一个个小卧室巨细的围笼里。这家研讨设备每日为这些山公们供给新鲜生果和糕点,厨师还会在它们的专用食堂里蒸制山芋和比手掌还大的的馒头。

研讨设备的董事助理在谈起动物权益维护者时,这样向我着重:“他们以为你不该该用这些动物来做实验,你应该维护它们。可是这些动物关于人类的病痛以及绝症患者的协助有多么大,他们却底子不乐意去了解,”她对我说,“在我国的法律制度下,人依旧是榜首位的。”

猕猴对面孔极度的灵敏性,也是冯国平挑选灵长类动物作为研讨目标一大原因。当一只一般的山公看到一张充溢歹意的猴脸照片时,它会怒气冲冲地盯回去;关于一张毫无心情的脸,它不会给予太多的重视,乃至会彻底无视一张点头低眉的脸。某些自闭症的患者不能辨认其他人的面部表情,那么 Shank3 的缺失假如能导致山公无法辨认这些交际暗示,就标明非人灵长类确实是这类疾病一种很好的模型。冯国平在深圳的协作同伴们也正运用核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)和脑电图(Electroencephalograms,EEGs)研讨模型猴的大脑,以期辨认基因骤变以何种办法改动了大脑结构。

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图片来历:mipt.ru

在观赏的过程中,即便我不断提示自己这些都是规范的实验设备,我发现我仍是一向不安地注视着笼圈和猴固定椅,被禁闭起来的实验猴看起来是那么的悲痛。当我向冯和德西蒙吐露自己的感触时,他们竟给出了相同的回应:实验室里的山公都被照顾得十分好,相反的,我不该把山公们在野外的日子幻想的那么夸姣。野生的山公会患病,会被掠食,彼此间还会有或许致死的剧烈争斗。他们问我,这必定比日子在实验室里、食物足够、有所保护、承受麻醉活检更好么?

品德品德的红线

脱离深圳一周后,我在冯国平坐落马萨诸塞州剑桥的工作室里见到了他。我还未开口,他便自动提起了研讨基因改造灵长类动物的品德问题。“现在这些问题仍处在初级阶段,”在咱们说话的间歇他说道,“应该怎么做、不该怎么做?所有这些问题尚无结论。”

我问道,有些工作是咱们确认不能做的么?他一挥而就地答复了我的问题:某些患有癫痫的婴儿,一天之中要忍耐屡次癫痫发生带来的苦楚,他说:“作为家长,你知道那有多苦楚么?但你毕竟仍是束手无策,心里清楚他们迟早会脱离人世。”冯国平在我国读完医学院之后差点儿成了名儿科大夫。但他一直习气不了眼睁睁地看着孩子们撒手人寰。

一些严峻癫痫患儿的爸爸妈妈曾询问过他能不能在山公身上研讨这种疾病。冯国平告知他们,他以为技能上是可行的。“可是我也说过,‘我无法确认自己是否乐意制造这种动物模型。’”他回想道。或许会有一种药物可以操控山公的癫痫发生,他说:“我无法眼睁睁看着它们抽搐不止。”

但他持续说道,甩手让这些孩子就这么脱离人世莫非便是品德的么?即便知道成千上百万的骤变小鼠并不能对人类的情况有多大的解说,还去发明它们来研讨脑病便是品德的么?只需在其他动物模型起不到效果的时分,灵长类动物的模型才应该被运用,而且必须有一个确认且明晰的研讨方向。

冯国平正和俄勒冈国家灵长类动物研讨中心(Oregon National Primate Research Center)洽谈在美进行相似研讨工作的事宜。“咱们仍是要在这儿(美国)做点什么,”他说, “咱们不能彻底落于人后。”加利福尼亚国家灵长类动物研讨中心(California National Primate Research Center)的家们现已成功对灵长类动物的胚胎进行了基因修改,但仍未呈现成功产出活体的报导。

杰弗瑞·卡恩(Jeffrey Kahn)是约翰霍普金斯大学伯曼生物品德学研讨所(Johns Hopkins Berman Institute of Bioethics)的所长,我曾向他提出这样一个问题:美国严厉的品德约束是否有或许会让国际上其他国家的研讨者——比方我国——赶超美国。他指出这是有或许的,乃至是彻底可以承受的,由于不同的国家有不同的文化传统,在这类研讨上天然会有不同程度的约束。“假如咱们不乐意或是不能运用这种技能,咱们的竞赛优势确实会逐渐损失,”他说,“而这或许便是咱们需求承受的实际。”

与此一起,我国脑方案的关键人物蒲慕明则向我标明,“这儿面并没有什么品德问题……我以为将山公作为疾病模型用于临床前实验不该有任何犹疑,也不存在任何问题。”只需山公们被照顾的很好,这和现在运用神经毒素发明帕金森病猴模型,来挑选新的医治办法没什么两样。

跟着灵长类动物神经研讨的不断进步,家们总有一天会发现山公模型的缺点——它们毕竟与人不同。在山公身上有用的药物或许在临床实验中起不了任何效果。而在基因修改猴成为最佳模型,可以十分好的模仿人类疾病时,品德问题将会进一步凸显:我国昆明的一位家,曾提议运用 CRISPR 技能在猴的基因组中刺进与大脑发育以及言语功用相关的人类基因,而在山公身上成功的基因修改技能也将相同对人类起效果。

在文献里,研讨中运用的山公通常被描绘为非人灵长类动物(Nonhuman primate,NHP)。山公与人类之间,仍然隔着一道看不见的红线。

翻译:古玉玺 审校:徐文慧